皮膚松弛、反應遲緩、各器官機能下降，似乎每一條人生之路都通向同一個終點——衰老。時間面前，不論是叱咤風云的大人物，還是蹉跎度日的小人物，都躲不過這道坎兒。如果能將人體衰老的機制研究透徹，我們或許就能找到“永葆青春”的鑰匙。
近日發表在《自然》雜志上的一項研究就在皮膚衰老機制上取得了進展。日本東京醫科齒科大學研究人員發現皮膚干細胞間的競爭可以維持皮膚的年輕化，這種競爭會持續一生的時間。疑問也隨之而來，既然這種競爭能一直持續下去，為何我們的皮膚不能保持年輕呢?研究人員給出了答案——競爭雖一直存在，但競爭的“激烈程度”卻會逐漸衰退，這與體內的一種膠原蛋白有關。
皮膚干細胞優勝劣汰
達爾文的進化論將自然選擇視為一種普遍規律，它促進生物在不斷繁衍的過程中逐漸“進步”，強壯的個體生存下去，弱小的個體便面臨死亡。
“對于人體的皮膚細胞來說，這種優勝劣汰的生存法則也許同樣適用。”該文章第一作者、日本東京醫科齒科大學博士生劉楠在接受科技日報記者采訪時說。而美國科羅拉多大學生物化學與分子遺傳學教授詹姆斯·迪格雷戈里(James DeGregori)等人在為該項研究撰寫的評論文章中也表示，就像不同的物種爭奪有限的資源和空間一樣，為保持組織和器官的“年輕”，多細胞生物中的細胞也在爭奪一個生態位，不太合適的細胞將被淘汰。
皮膚是人體中最大的器官，分為表皮、真皮和皮下，表皮在外、真皮在內，平時我們觸碰到的就是表皮。表皮是由角質形成細胞等構成的多層上皮，最下層為基底層，表皮干細胞就位于此。
表皮干細胞可以進行自我更新，并為皮膚源源不斷地提供分化的角質形成細胞，這些角質形成細胞一邊向皮膚表面移動，一邊分化成熟，最后從皮膚表面脫落。表皮和真皮之間，還夾雜一層基底膜，可作為表皮干細胞的干細胞龕，為其提供所需的微環境。
“我們認為，表皮干細胞之間的競爭能夠讓能力強的干細胞留下、不斷繁殖新的‘后代’，能力弱的干細胞則被‘擠走’。”劉楠表示。
可以將每一個表皮干細胞和它分化、增殖的皮膚細胞看成一個“家族”，優秀的干細胞會通過水平分裂搶占基底膜上有限的細胞空間，其“家族”將會更加壯大。相比之下，能力弱的干細胞則更傾向于垂直分裂，因此只能搶到少量的基底膜細胞位，其“家族后代”則與基底膜分離，不斷向皮膚表層移動，最終從人體脫落。
“這種競爭能夠保持皮膚細胞的更新質量和頻率，是維持皮膚功能穩定的源動力。”劉楠告訴科技日報記者，但隨著年齡的增加，每個留下來的“家族”中細胞數量會越來越多，被“擠走”的家族也越來越多，“家族”數量相應地就會越來越少。然而這些剩下來的干細胞家族歷經時間滄桑，變得“傷痕累累”，最終能力衰竭，導致表皮變薄、黑色素細胞減少等皮膚缺陷，衰老的跡象也就顯現出來了。
有種膠原蛋白在傳遞衰老信號
干細胞競爭機制的假說為我們探索生命奧秘指出了一個方向。但究竟什么樣的表皮干細胞才是優秀的、具有競爭力的呢?
一種病引起了科研人員的注意。“有些人的皮膚在受到輕微摩擦或碰撞后出現水皰及血皰，即患有大皰性表皮松解癥。其中的一個亞型——全身性萎縮性良性大皰性表皮松解癥與COL17A1基因先天性缺失有關。患者的水皰癥狀比較輕微，而我們注意到，這些病人還會出現非瘢痕性脫發，黑色素不均導致的黑斑、白斑、皮膚萎縮變薄等，這與老年人皮膚衰老的表現極為相似。”劉楠說。
衰老是否與COL17A1基因有關?
小鼠尾部皮膚與人體皮膚有很多共同點，其衰老形式也較為相似。該團隊便應用免疫熒光染色，對比年輕組和年老組的人類皮膚及小鼠尾部皮膚的COL17A1表達。果然數據顯示，由COL17A1編碼的一種膠原蛋白(也稱COL17A1蛋白)的表達量會隨年齡增長而下降。
研究人員通過對小鼠體內多色皮膚干細胞克隆動態的追蹤進一步探究發現，具有COL17A1蛋白高表達水平的干細胞更具有競爭力。
“這是因為COL17A1蛋白是半橋粒的成分之一，而半橋粒就像一個鉤子，將基底層的干細胞牢牢地固定在基底膜上。如果干細胞生成COL17A1蛋白的能力強，則后代細胞更易黏附在基底膜上，反之則容易從基底膜上脫落，從而形成了垂直分裂的現象。”劉楠告訴記者，采用人體皮膚體外模型所進行的實驗也證實了這一點。當被數量足夠多的高表達COL17A1蛋白的細胞包圍時，低表達COL17A1蛋白的細胞更容易從基底膜上分離。
在年老過程中，哪些因素可能造成COL17A1蛋白水平的下降?
該團隊采用紫外線、氧化劑、抑制DNA合成的藥物等處理人類皮膚細胞以及小鼠皮膚，觀察皮膚在氧化壓力、基因復制壓力等各種應激狀態下的COL17A1蛋白的表達，發現COL17A1蛋白是小鼠皮膚半橋粒中最不穩定的成分，應激“侵害”下會迅速降解，從而破壞半橋粒的連接功能，降低其“黏著”能力。
衰老機制指導尋藥
“為什么人們總是執著于生命科學的機理研究?其中一個重要的目標是為了讓人們活得更好、活得更長、活得更為舒適。”中國醫科大學附屬第一醫院皮膚科主任醫師李遠宏在接受科技日報記者采訪時表示，基于這項研究，或許可以通過調控COL17A1蛋白的表達能力阻擋衰老的腳步。
“當人為調控小鼠的COL17A1蛋白過表達時，老年小鼠在一定程度上出現了皮膚年輕化的表型。”劉楠說。
“機理研究為指引，便有可能找到真正起作用的有效藥物。”李遠宏指出。研究團隊找到了兩種候選藥物——Y27632和夾竹桃麻素，或可有效誘導表皮干細胞中COL17A1蛋白的表達。實驗表明，這兩種化學物質都能改善鼠尾皮膚的傷口愈合，為這類新型藥物的治療潛力提供了原理性證明。
當被問及這兩種藥物有多大可能性被制成藥物、真正惠及于民的時候，李遠宏表示：“這是非常有希望的。如今在發揮藥物療效方面，藥物包裹技術、透皮技術以及保證藥物在靶向治療部位緩釋的技術均已發展到一定階段，如果真能確定抗衰老、促愈合的有效成分，經過一系列動物實驗、臨床實驗等驗證之后，很有可能走向市場。”
“這不僅給皮膚衰老的機理研究、干預藥物甄選方面提供了參考，更能夠推廣到其他與皮膚結構類似的上皮組織、器官的研究領域，如腸道、食道等。這將使得抗人體老化、延長壽命成為可能。”李遠宏說。劉楠也表示，未來將進一步研究其他組織中細胞競爭的機制，并致力于尋找逆轉其他器官老化的化合物。
